Sean Jones è stato testimone oculare di un brutale assassinio commesso dal gangster Eddie Kim, ed ora viene scortato dagli agenti dell'FBI Neville Flynn e John Sanders nel volo da Honolulu a Los Angeles per testimoniare al processo. Per eliminarlo, Kim riesce a far introdurre nell'aereo dei contenitori pieni di serpenti velenosi con un meccanismo di apertura a tempo. Le tipiche ghirlande di fiori che vengono date dai membri dell'equipaggio ai passeggieri sono state in precedenza segretamente spruzzate con feromoni per far diventare i serpenti più aggressivi lo scopo è far precipitare l'aereo prima che giunga a destinazione.
Sean e la sua scorta viaggiano da soli in prima classe; fra gli altri passeggieri in classe turistica vi sono il rapper Three G, il quale è un maniaco dell'igiene alla maniera del celebre regista Howard Hughes, con le sue due guardie del corpo Troy e Big Leroy; una ricca ragazza di nome Mercedes che viaggia con il suo cane, Mary Kate; una donna ispanica, Maria, con sua figlia neonata; due bambini, Curtis e Tommy Brown, che viaggiano per la prima volta da soli; Chen Leong, un campione di kickboxing; Tyler, che ha paura di volare, e la moglie Ashley, di ritorno dalla luna di miele; Paul, uomo d'affari britannico, molto seccato per aver dovuto spostarsi dalla prima classe. L'equipaggio è composto dalle hostess Claire Miller, Grace, al suo ultimo volo, Tiffany, giovane e carina, che èsubito attratta da Sean, e dallo stewart Ken, dai modi alquanto effeminati.
Circa a metà tragitto, le gabbie dei serpenti si aprono, e gli animali si fanno strada fino alle cabine. La loro presenza non viene subito notata, in quanto le prime vittime sono uccise nei bagni dell'aereo. I serpenti uccidono il pilota e infine irrompono fra i passeggieri; anche l'agente Sanders viene ucciso, e nella confusione, Tommy: il più piccolo dei bambini, viene morso da un cobra. I sopravvissuti fuggono verso la parte anteriore dell'aereo, erigendo fra sé e gli animali una barriera con i bagagli. Mercedes (assieme al cane Mary Kate) e Maria con la bambina rimangono indietro prive di sensi: Mercedes si riprende ma è paralizzata dal terrore, viene salvata insieme a Mary Kate da Chen Leong, poco dopo anche Maria si riprende ma non vede più la sua bambina, ma sopraggiunge Grace, richiamata dai lamenti di Maria, che trova la piccola Isabella, questo è il nome della neonata, viva e incolume ma un terribile crotalo adamantino le si avvicina, Grace salva la bambina ma viene morsa e morirà dopo una lunga agonia. Più tardi, Maria salva Tommy succhiandole il veleno. Anche il copilota, rimasto da solo alla guida dell'aeroplano, viene attaccato dai serpenti, e nella turbolenza che ne segue gli animali riescono a superare la barriera: i passeggeri fuggono allora verso la prima classe, dove finora era stato loro bloccato l'accesso per garantire la massima sicurezza a Sean. Nel farlo, però, Mary Kate, il cagnolino, e Paul vengono divorati da un anaconda. Anche Tyler e Ashley vengono uccisi.
L'agente Flynn prende il controllo della situazione e si mette in contatto con il suo superiore, Hank Harris, a terra, che immediatamente convoca il dottor Steven Price, esperto di serpenti. Questi, per poter preparare gli antidoti da somministrare prontalmente ai feriti al momento dell'atterraggio, deve sapere precisamente da quali specie di serpenti vengono morsi: grazie allo smartphone di Mercedes, Flynn può inviare le foto degli animali morti: stupito, Price comunica che si tratta di serpenti provenienti da ogni parte del mondo, e che l'unica persona nell'area di Los Angeles in grado di procurarseli è un uomo di nome Kraitler. Questo viene subito rintracciato e arrestato, e gli viene estorta la confessione che ad architettare tutto questo piano è stato Kim.
Nel frattempo, sull'aeroplano, Flynn si inoltra all'interno del motore per rimettere in funzione il sistema dell'aria condizionata, senza il quale l'aria si sta facendo irrespirabile.Con i passeggieri al sicuro in prima classe e le dosi di antidoto pronte ad attenderli all'aeroporto di Los Angeles, sembrerebbe che il peggio sia passato : a questo punto, però, si scopre che anche il copilota Rick è morto, e che la cabina di pilotaggio è piena di serpenti. Claire chiede disperata se qualcuno dei passeggieri è in grado di pilotare un aereo: Three G risponde che può farlo la sua guardia del corpo, Troy, che accetta, sostenendo di aver esperienza di volo. E' necessario prima però liberare la cabina di pilotaggio dagli animali; Flynn pronuncia la battuta più celebre del film, < Io sono stanco di questi fottuti serpenti su questo fottutissimo aereo! > e ordina a tutti di reggersi molto forte: Usando la propria pistola, rompe i vetri di due finestrini, facendo così che l'aeroplano perda rapidamente pressione: i serpenti vengono risucchiati e lanciati all'esterno dell'aereo.
Flynn e Troy si mettono ai comandi dell'aereo: si scopre ora che tutta l'esperienza di volo di Troy si riduce all'aver giocato a un videogioco di simulazione di volo sulla PlayStation 2. Nessun altro però sa comunque fare di meglio di lui, perciò i due iniziano le procedure di atterraggio. Dopo alcuni momenti drammatici, il volo finalmente atterra senza danni. Ai sopravvissuti vengono subito prestate le necessarie cure e vengono loro somministrati gli antidoti al veleno. Ma un ultimo serpente rimasto attacca Sean, e Flynn estrae la pistola e gli spara, colpendolo però Sean al petto: fortunatamente, egli sapeva che il ragazzo indossava fin dall'inizio un giubotto antiproiettile, perciò non è stato ferito. Flynn offre a Claire di ripagarla per l'aiuto che gli ha dato con un invito a cena, mentre Tiffany e Sean si baciano.
Link eD2K: Download_Snakes_On_A_Plane
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